一位是作风矫健、机智幽默的联邦特工威斯特（威尔·史密斯 Will Smith 饰），一位是爱耍聪明的易容大师高登（凯文·克莱恩 Kevin Kline 饰），这两个看似一山不容二虎的狠人物却被总统一起召见了，原因是授命他们一起追捕一名奥秘毒辣的科学家连环杀手。威斯特和高登只好在摩擦磕碰中培育默契，居然很快成为一对绝配拍档。通过调查，两人发现本来幕后黑手居然是从前的天才博士勒弗里斯（肯尼思·布拉纳 Kenneth Branagh 饰），他因在一次实验中失去双腿，只好永久呆在轮椅上，然而残缺的个性与对社会的怨恨让他开端到处作乱，甚至发明晰一架巨型的蜘蛛机器滥杀无辜，并企图谋杀总统，统治美国。危机火烧眉毛，威斯特和高登分头来到新奥尔良，驾驭着一列布满机关的火车迎战蜘蛛博士，一场乖僻武器间的斗智斗勇已悄然展开……