资深奸细伊森·亨特（汤姆·克鲁斯 Tom Cruise 饰）也有百密一疏时间，他在接纳最新使命时遭到神秘组织“辛迪加”的暗算落入对方手中。辛迪加是一支由全球各地前奸细组成的秘密组织，此前一直被CIA视为空穴来风。在对方成员伊莎·福斯特（丽贝卡·弗格森 Rebecca Ferguson 饰）的帮助下，伊森逃出世天，并及时向威廉•布莱德（杰瑞米·雷纳 Jeremy Renner 饰）汇报了辛迪加确切存在的音讯。但是此刻布莱德的日子并不好过，他负责的IMF机构因俄罗斯核弹头等事件遭到CIA指控并责令闭幕。在得知该组织密谋刺杀奥地利总统时，伊森联系上了老搭档班吉·邓恩（西蒙·佩吉 Simon Pegg 饰）打开行动，并于谜样女郎伊莎再度相会。