重案组刑警吴英豪（赵又廷 饰）在解救客机后成为警界明星，出演各种警队宣传片风景无两。是日，海港城陷入突然危机，高铁、跨海大桥等交通要道突发连环爆破，吴英豪在追索嫌凶过程中与东区分局刑事侦查组刑警陈真（林更新 饰）结为伙伴，又再度重逢被逼做人肉炸弹的通缉犯徐达夫（黄渤 饰）。原来，一号为“夜行者”的奥秘安排绑架了徐达夫等通缉犯的家族，强逼他们作为人肉炸弹将海港城通向外界的各通路炸毁，使海港城变为孤城，以释放生化病毒，履行消灭城市的“枯草计划”。吴英豪和陈真为解救徐达夫妻子杜小晴（关颖 饰）并阻挠枯草计划，与鉴识官蓝西英（张钧甯 饰）、黑鹰队成员黄世楷（修杰楷 饰）等人向夜行者建议应战。